Målsättning och syfte 

Syftet har varit att finna behandlingsbara rubbningar i hormonbalans vid dystrophia myotonica med förhoppningen att finna sätt att begränsa sjukdomens framskridande.

Metod 

Via dystrophia myotonica-centret i Boden (ansvarig överläkare Håkan Forsberg) har detaljerade studier av hormonbalans gjorts särskilt avseende stresshormonbalans (kortisolsystemet). Samarbete har skett med forskare såväl inom- som utomlands. En bred uppsättning av olika metoder har använts i dessa olika samarbeten.

Resultat och betydelse

Vi har funnit påtagliga förändringar i funktionen i kortisolsystemet som är kopplat till patienternas ökade kroppsfettmassa. Vi tror att detta kan bidra till den uttalade nedsättning i insulinkänslighet som föreligger vid sjukdomen och också kan bidra till bland annat muskelsvaghet vid sjukdomen. Som utlösande faktorer kan föreligga påtagligt ökad frisättning av så kallade cytokiner, en slags budbärare mellan immunsystem och hormonsystem samt sänkta nivåer av manligt könshormon - testosteron samt DHEA - det senare hormonet bildas i binjurebarken. Detta har lett till en behandlingsstudie med DHEA för att försöka påverka sjukdomsförloppet i gynnsam riktning. Våra studeir kan ha stor betydelse för den fortsatta behandlingen av en sjukdom som har en unikt hög förekomst i vår landsända.

Dokumentation och rapportering 

Var god se bifogad litteraturlista. Till detta kan tilläggas att Dr Åsa Johansson under föregående år försvarade sin doktorsavhandling med titeln: "Immunoendocrine abnormalities in myotonic dystrophy". Förutom detta har data redovisats vid bland annat regional FoU-dag, vid möte i Samverkansnämnden i Umeå samt vid olika vetenskapliga internationella och nationella kongresser. Noteras kan här att Dr Åsa Johansson vunnit pris för bästa presentation vid Läkaresällskapets Riksstämma. Internationellt har data presenterats vid bland annat Endocrine Societys möten i USA och därvid väckt stort intresse.

Litteraturlista

Johansson Å, Olsson T, Henriksson A, Grankvist K. Adrenal steroid dysregulation in dystrophia myotonica. J Intern Med 1999;245:345-351.

Johansson Å, Carlström K, Ahren A, Cederquist K, Krylborg E, Forsberg H, Olsson T. Abnormal cytokine and adrenocortical hormone regulation in myotonic dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3169-76.

Johansson Å, Boman K, Cederquist K, Forsberg H, Olsson T. Increased levels of tPA mass concentration and tPA/PAI-1 complex in myotonic dystrophy. J Intern Med 2001: under tryckning.

Johansson Å, Olsson T, Carlström K, Cederquist K, Forsberg H,. Holst JJ, Seckl JR, Ahren A. Abnormal incretin release after oral glucose in myotonic dystrophy. Insänt för bedömning

Johansson Å, Andrew R, Forsberg H, Cederquist K, Walker BR, Olsson T Abnormal glucocorticoid metabolism and adrenocortical reactivity to ACTH in myotonic dystrophy. Insänt för bedömning.

Målsättningen 

har varit att söka behandlingsbara rubbningar i specifika hormonsystem samt lipoproteinomsättning vid insulinresistenssyndromet. Detta tillstånd karakteriseras av en nedsatt känslighet för insulin i vävnaderna särskilt muskulatur, fettväv och lever förenat med ökad risk att utveckla diabetes mellitus, nedsatt blodproppsupplösande förmåga (fibrinolys) och störda blodfettnivåer med bland annat förhöjda triglycerider och sänkt HDL-kolesterol. Detta är associerat med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom och mycket talar för att såväl genetiska som livsstilsbetingade hormonella metabola faktorer är inblandade i utvecklingen av tillståndet.

Metod 

Hormonnivåer har mätts i befolkningsbaserade representativa prover från MONICA-screeningen i Norr- och Västerbotten. Detta har relaterats till risk att utveckla hjärtinfarkt och slaganfall. I delstudier har detaljerade analyser av särskilt stresshormonreglering (kortisolsystemet) samt fettomsättning gjorts. En rad olika biokemiska metoder har använts i samarbete med forskare inom och utom Sverige.

Resultat och betydelse

Vi har funnit att leptin, det vill säga ett hormon som bildas i fettväv, har en stark koppling till senare utveckling av hjärtinfarkt och slaganfall. Leptin tros kunna stimulera bland annat bildning av faktorer som nedsätter den blodproppsupplösande förmågan samt ge blodtrycksstegring. Vi har vidare funnit en klar förändring i stresshormonreglering vid metabolt syndrom. Det största nyhetsvärdet har data som talar för ökad bildning av stresshormon i fettväv vilket kan förklara utveckling av bålfetma med åtföljd nedsatt insulinkänslighet vid stigande fetmagrad. Detta ger möjlighet till utveckling av nya läkemedel för att motverka bl a uppkomst av diabetes. Då hjärt- och kärlsjuklighet är ett stort problem i vår landsända har detta tydliga implikationer för att försöka bromsa framtida hjärt- och kärlsjuklighet i de landsting som omfattas av Samverkansnämndens verksamhet.

Dokumentation och rapportering

Se bifogad litteraturlista. Till denna kan tilläggas att anslaget har gett upphov till en försvarad doktorsavhandling av Dr Stefan Söderberg (Leptin - a risk marker for cardiovascular disease) samt en avhandling av Dr Eva Rask som preliminärt kommer att försvaras februari 2002. Förutom detta har projektet redovisats bland annat i samband med regionala FoU-konferenser, konferenser i Samverkansnämndens regi i Umeå, möten inom Svenska Läkaresällskapet och vid Endocrine Society i USA - det största vetenskapliga mötet inom hormonforskning. Kan nämnas att föredrag av Dr Eva Rask utsågs till bästa föredrag inom endokrinsektionen på Läkaresällskapets Riksstämma år 2000 samt att Dr Rask fått ett bidrag accepterat som föredrag vid Endocrine Society 2001 i Denver, USA. Detta är särskilt notabelt då ett fåtal bidrag till detta möte accepteras som föredrag.

Ahren B, Larsson H, Näsman B, Rasmuson S, Olsson T. Regulation of circulating leptin in humans. Endocrine 1997;7:1-8

Söderberg S, Olsson T, Eliasson M, Johnson O, Ahren B. Plasma leptin levels are associated with abnormal fibrinolysis in men and postmenopausal women. J Intern Med 1999;245: 533-544

Söderberg S, Ahren B, Stegmayr B, Johnson O, Wiklund P-G, Hallmans G, Olsson T. Leptin is a risk marker for first-ever haemorrhagic stroke in a population-based cohort. Stroke 1999;30:328-337.

Söderberg S, Ahren B, Johnson O, Asplund K, Olsson T. Leptin is associated with increased risk of myocardial infarction. J Intern Med 1999;246:409-418.

Walker BR, Söderberg S, Lindahl B, Olsson T. Independent effects of obesity and cortisol in predicting cardiovascular risk factors in men and women. J Intern Med 2000;247:179-87.

Rask E, Olsson T, Söderberg S, Andrew R, Livingstone DE, Johnson O, Walker BR. Tissue-specific dysregulation of cortisol metabolism in human obesity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1418-1421.

Söderberg S, Ahren B, Carlström K, Olsson T. A strong association between biologically active testosterone and leptin in non-obese men and women is lost with increasing (central obesity). Int J Obesity 2001;25:98-105.

Söderberg S, Ahren B, Eliasson M, Dinesen B, Brismar K, Olsson T. Circulating IGF binding protein-1 is inversely associated with leptin in non-obese men and obese postmenopausal women Eur J Endocrinol 2001;144:283-290

Söderberg S, Stegmayr B, Ahren B, Olsson T. High leptin levels are associated with stroke in men. Insänt för bedömning

Dystrophia myotonica (DM1) är den vanligaste ärftliga muskelsjukdomen bland vuxna och förekommer i ovanligt hög frekvens i Norrbotten. Patienterna besväras av symptom från många olika organsystem och bland de mer framträdande problemen märks muskelsvaghet, hjärtrytmrubbingar och påtaglig trötthet och uttröttbarhet. För närvarande finns ingen bra behandling att erbjuda denna patientgrupp. Vi har i en serie tidigare studier kartlagt neurohormonella system vid sjukdomen i avsikt att finna verkningfull behandling . Ett huvudfynd är mycket låga nivåer av ett kroppseget hormon, dehydroepiandrosteron/sulfat (DHEA/S). En pilotstudie från Japan, gav goda resultat avseende muskelstyrka och hjärtrytmrubbingar efter intravenös behandling med DHEA. DHEA har i andra patientgrupper visats ha god effekt på bla trötthet.

Vi avsåg att 1) fortsätta kartläggningen över det hormonsystem som involverar DHEA och 2) utforma och utvärdera behandling av DHEA i denna patientgrupp.

I de kartläggande studierna inkluderades ungefär 50 män och kvinnor med DM1 och lika många friska kontroller. Vi utförde detaljerade studier av hypothalamus-hypofys-binjurebarkaxeln (HPA-axeln), det hormonsystem i vilket DHEA/S är en mycket viktig produkt.

I behandlingsstudien inkluderades 23 män med DM1 som i en dubbelblind cross-overstudie under 8 veckor fick ta DHEA i tablettform. En mängd blodprover och tester utfördes vid 5 olika tillfällen.

Vi fann uttalade rubbningar i HPA-axeln, på flera olika nivåer, och det tidigare fyndet av mycket låga nivåerna av DHEA/S bekräftades. Vidare fann vi också en påtaglig könsskillnad, vilket var en huvudanledning till att i en första behandlingsstudie inkludera endast män.

Preliminärt finner vi inte någon markant effekt av behandlingen på muskelstyrka eller livskvalitet. Detta kan bero på att behandlingen inte har någon effekt, att dosen varit för låg, att behandlingstiden varit för kort eller att våra utvärderingsmetoder varit för grova. Detaljerade analyser pågår avseende effekter på bl a hormonella system och kognitiva funktioner.

Resultaten från de första studierna är publicerade . Resultaten från behandlingsstudien är under bearbetning och kommer att delas upp på två eller tre publikationer. Den första beräknas vara inskickad för bedömning under våren 2004.

1. Johansson, Å., et al., Adrenal steroid dysregulation in dystrophia myotonica. J Intern Med, 1999. 245: p. 345-351.
2. Johansson, Å., et al., Abnormal cytokine and adrenocortical hormone regulation in myotonic dystrophy. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(9): p. 3169-3176.
3. Johansson, Å., et al., Glucocorticoid metabolism and adrenocortical reactivity to ACTH in myotonic dystrophy. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(9): p. 4276-4283.
4. Johansson, Å., et al., Increased levels of tPA and tPA/PAI-1 complex in myotonic dystrophy. J Intern Med, 2001. 249(6): p. 503-510.
5. Johansson, Å. Immuno-Endocrine Abnormalities In Myotonic Dystrophy, in Department of Public Health and Clinical Medicine and the Department of Medical Biosciences. 2000, Umeå University: Umeå, Sweden.
6. Johansson, Å., et al., Testosterone and diurnal rhytmicity of leptin, TNF-a and TNF-II receptor in insulin-resistant myotonic dystrophy patients. Int J Obes, 2002. 26: p. 1386-1392.
7. Johansson, Å., et al., Abnormal release of incretins and cortisol after oral glucose in subjects with insulin-resistant myotonic dystrophy. Eur J Endocrinol, 2002. 146: p. 397-405.
8. Johansson, Å. and T. Olsson, Endocrine changes in myotonic dystrophy, in Myotonic Dystrophy: Present Management, Future Therapy, P.S. Harper, et al., Editors. 2004, Oxford University Press: Oxford. p. 126-134.

Målsättning och syfte

Studera huruvida det föreligger ett samband mellan insulinresistens och autoimmunitet riktad mot betacellerna.

Metod

I studien har två populationer använts. I ett första arbete har vi utnyttjat ett interventionsprojekt riktat till individer med nedsatt glukostolerans med 105 deltagare. I ett andra arbete har en population (n=2314) från Västerbottenshälsoundersökningar (VHU) utnyttjats. Deltagarna i de två studierna hade samtliga urfört en standardiserad glukosbelastning samt lämnat prover för forskning. Från dessa prover analyserades autoantikroppar mot glutaminsyredekarboxylas (GAD65Ak) som markör för autoimmunprocess mot bukspottkörtelns betaceller. Dessutom analyserades fS-insulin och fS-c-peptid som markörer för betacellsfunktion. I båda studierna beräknades insulinresistens med hjälp av HOMA-index där värden av glukos och insulin används. Vi analyserar även fettcellshormonerna leptin och adiponektin som är involverade i insulinresistenssyndromet.

Resultat och betydelse

Den första studien är färdig och vi kunde i den redovisa en association mellan IR-HOMA och GAD65Ak bland deltagare med normal insulinkänslighet (Spearman rho 0,4, p<0,01).  I den andra studien är biokemiska analyserna nyligen avslutade och resultaten håller på att bearbetas. Resultatet från den första studien styrker vår hypotes att en ökad insulinresistens skulle kunna leda till högre uttryck av GAD65 som hos genetiskt känsliga individer kan leda till en autoimmun reaktion riktad mot betacellerna. Om det finns ett sådant samband skulle man kunna försöka förhindra uppkomst av autoimmunt orsakad diabetes genom att minska insulinresistens med hjälp av livsstilsförändring eller medicinering. För närvarande pågår analyser av leptin och adiponektin i samarbete med docent Stefan Söderberg och professor Tommy Olsson.

Dokumentation och redovisning

Resultaten i den första studien presenterades först som abstract vid American Diabetes Associations (ADA) möte i San Fransisco 2002:

Hedman M, Rolandsson O, Hägg E, Mincheva-Nilsson L, Lindahl B. Association between insulin resistance and beta cell autoimmunity in an adult population from Northern Sweden

Diabetes 2002; 51: A559-A559 Suppl. 2.

Den finns senare publicerad i refereegranskad tidskrift:

M.H. Hedman, O. Rolandsson, E. Hägg, L. Mincheva-Nilsson, B. Lindahl. Association Between Insulin Resistance and GAD65-autoantibody Levels - A Pilot Study in an Adult Non-diabetic Population.  Autoimmunity 2004; 37: 33-36

Målsättning och syfte

Att fördjupa vår kunskap om sambanden mellan förändringar i kostintag och typ 2 diabetes i den norrländska befolkningen.

Metod

I ett första steg sammanställde vi data från kostenkäterna inom MONICA-studien i norra Sverige åren 1986, 1990, 1994 och 1999. Därefter beräknade vi sambanden mellan rapporterad intag av varje livsmedel och BMI-korrigerat höft- och midjemått. Fettfördelningen, mätt i midje- och höftmått, är en etablerade riskmarkörer för såväl diabetesutveckling som utveckling av hjärt-kärlsjukdom. Utifrån sambandens styrka och förändringens storlek ’86-’99 kunde vi jämföra och ranka livsmedlen efter sin betydelse för utveckling av diabetes i Norra Sverige.

Resultat och betydelse  

Första arbetet i detta projekt visar på mycket kraftiga förändringar i intaget av livsmedel med hög fetthalt i Norr- och Västerbotten mellan 1986 och 1999 (1). På kolhydratsidan är trenden mindre tydlig: Man ser visserligen en ökning av vissa livsmedel med lågt glykämiskt index, t.ex. pasta och ris på bekostnad av kokt potatis, som har hög andel av snabbmetaboliserad stärkelse. Parallellt ses dock även en motsatt trend t.ex. stigande konsumtion av läskedrycker och frukostflingor, alltså produkter med högt glykämiskt index.

Det andra arbetet (2) kvantifierar betydelsen av ovannämnda trender för risken för framtida diabetes. Fettfördelningen, mätt i midje- och höftmått, är en etablerad riskmarkör för såväl diabetesutveckling som utveckling av hjärt-kärlsjukdom. Generellt korrelerar de iakttagna konsumtionsändringar med ett minskat midjemått. Hos kvinnor var minskat intag av standardmjölk, ökad användning av matlagningsolja och pasta starkast förknippade med en minskning i midjemåttet. Hos män hade minskat intag av standardmjölk, ökad användning av mellanmjölk och pasta störst betydelse. Flertalet av trenderna var dessutom förknippade med en ökning i höftmåttet. Hos kvinnor var de ökade intagen av pasta, matlagningsolja och chips/popcorn närmast förknippade med en ökning av höftmåttet.  Många livsmedel fungerar också som en markör för en viss livsstil, som i sin tur kan ha större betydelse för individens hälsa än livsmedlet i sig.

Trots en närmast linjär ökning av kroppsvikten i Norra Sverige under åren 1986 till 1999 kunde man inte se den förväntade motsvarande ökning av diabetesförekomsten. En möjlig förklaring är de ovan beskrivna förändringarna i kostintaget i den norrländska befolkningen. Att identifiera och kvantifiera olika livsmedels betydelse för utvecklingen av diabetes är en förutsättning för framgångsrik livsstilsintervention, både preventivt och hos individer med diabetes.

Dokumentation och rapportering

Första arbetet publicerades under hösten 2005(1). Det andra arbetet innehåller en ny metodik och skickas efter ett flertal omarbetningar och revisioner under våren 2006 ånyo till en internationell tidskrift för granskning och publikation. Både arbeten är en del av Benno Krachlers doktorandarbete. Arbeten i doktorandprojektet har rapporterats på de regionala forskningskonferenserna i Skellefteå 2003 och Luleå 2005 och den lokala forskningskonferensen i Luleå 2003.

1. Krachler B, Eliasson MC, Johansson I, Hallmans G, Lindahl B. Trends in food intakes in Swedish adults 1986-1999: findings from the Northern Sweden MONICA (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Study. Public Health Nutr. 2005; 8(6): 628-635.

2. Krachler B, Eliasson MC, Johansson I, Hallmans G, Stenlund H, Lindahl B.  Population-wide changes in reported food-frequency and their association with body fat distribution (manuskript).

Målsättning och syfte

Internationella rapporter beskriver en snabb ökning av fetma och typ 2 diabetes men svenska data baserade på objektiva mätningar, och inte på självrapporterade data, saknas. En tidigare analys av MONICA fann ingen ökning av diabetes mellan 1986 och 1999 i åldrarna 25 till 64 år.

Vi avsåg att inom ramen för MONICA-undersökningen i norra Sverige beskriva tidstrender i förekomsten i den vuxna befolkningen av fetma och typ 2 diabetes över 18 år.

Metod

Vi bjöd under 2004 in 2500 slumpmässigt utvalda norr- och västerbottningar, 25-74 år, till en undersökning via mobila team i de två länen. Förekomsten av diabetes värderades utifrån enkätfrågor samt sockerbelastning av 2/3 av de inbjudna. Längd och vikt mättes standardiserat.

Resultat och betydelse

Under perioden 1986 till 2004 har invånarna i de två länen ökat sin vikt med i snitt 4 kg vilket motsvarar en ökning av kroppsmasseindex (BMI) med cirka 1,5 enheter. Ökningen är klart snabbare bland män. År 2004 var 21 procent feta (BMI>30) och 42 procent hade övervikt (BMI 25-30), vilket innebär att endast 37 procent hade normalvikt. Ökningen av fetma är mest påtaglig i gruppen 25 till 34 år där andelen tredubblats under perioden och nu närmare sig 15 procent.

Trots viktökningen i befolkningen finner vi ingen säkerställd ökning av andelen diabetiker i den norrländska befolkningen upp till 65 år. Mellan 1994 och 2004 har dock skett en viss ökning av diabetes bland 65-75-åringar.

Dokumentation och rapportering

Dessa data utgör en väsentlig del av de två kapitel i Folkhälsorapporten 2005 som berör diabetes och fetma. Då Folkhälsorapport nu också publicerats i en engelskspråkig tidskrift (Scand J Public Health) blir de även tillgängliga för den internationella vetenskapen. Detaljerade analyser avseende fetma kommer att publiceras genom den bearbetning doktoranden Mikael Lilja (Östersund) fn genomför. Diabetesförekomsten kommer att rapporteras inom ramen för Aslak Rautios (Luleå) avhandling och har av honom presenterats i preliminär form vid det regionala FoU-mötet i Luleå 2005.

Genom skriften MONICA 20 år har undersökningens resultat spridits till sjukvårdens anställda, tjänstemän och politiker i norra regionen.

Målsättning och syfte

Vår studie hade till målsättning att studera hur minskad visceral fettvävsmassa genom livsstilsförändringar på kort och på lång sikt kan påverka riskfaktorer för diabetes och kardiovaskulär sjukdom.

Vår hypotes var att förändringar i visceral fettvävsmassa vid livsstilsintervention påverkar metabola riskfaktorer, såväl akut (under vistelsetiden) som vid uppföljning (6 mån).

Metod

Bland patienter inremitterade till Österåsens Hälsohem för livsstilsintervention skulle göras urval enligt särskilda kriterier och totalt 10 män respektive kvinnor skulle komma att inkluderas i studien. Lika många matchade kontrollpersoner skulle sökas från väntelistan. Bland inklusionskriterierna hörde ffa övervikt med bukfetma, icke-rökare, inga mediciner enl särskild lista. Mätningar med avseende på längd, vikt, (BMI), midjeomkrets, blodtryck, fB-glc, Hb, GGT, fS-lipider, P-Ad. Dessa mätningar skulle göras vecka 1 och vecka 3 under grundkursen, samt vid de båda uppföljningarna. Studiepopulationen skulle dessutom att vid ovanstående tillfällen genomföra ett oralt glukostoleranstest (OGTT), där förutom glukos även insulinsvaret skulle mätas. Dessutom skulle det genomföras hälsoenkät SF-36 vid grundkurs, 3-mån, 6-mån.

För att klargöra förändringar i visceral fettväv skulle det att vid röntgenkliniken i Sollefteå utföras en begränsad datortomografiundersökning i form av ett ”snitt” i nivå med L:IV enligt specifika instruktioner från Röntgenkliniken, Sahlgrenska Sjukhuset i Göteborg, docent Lars Lönn. På denna nivå kan förändringar i viscerala fettvävsmassan beräknas enligt beprövad metod. Dessa undersökningar skulle göras vid grundkurs v. 1, vecka 3  samt vid 6-månadersuppföljning. 

Insamlade data skulle statistiskt bearbetas för att påvisa eventuella förändringar av studerade parametrar med tyngdpunkt på att söka verifiera ovanstående hypotes.

Denna studie godkändes av forskningsetikkommittén vid medicinska fakulteten, Umeå Universitet.

Resultat och betydelse

På grund av otillräckliga anslag har projekterad studie inte genomförts enligt planerna. Därför medsändes en kortfattad projektbeskrivning, men däremot inga resultat:

Dokumentation och rapportering

Projektet planerades under en tid varvid kontakt togs med Sahlgrenska Sjukhuset i Göteborg, docent Lars Lönn för att klargöra förändringar i visceral fettväv hos studiedeltagarna. En överenskommelse om hur samarbetet skulle genomföras träffades. Samverkansplanering gjordes även med Röntgenkliniken i Sollefteå för hur undersökningarna skulle genomföras. Tyvärr erhöll projektet ej ytterligare anslag, varför ekonomiska underlag för att genomföra studien saknades. De 20 000 kr som projektet erhöll via Visare Norr har åtgått till arbetstid för Mante Hedman enligt särskild redovisning. 

Efter godkännande av anslag från VISARE NORR har projektet initierats i två etapper. Initialt har informationsmöten hållits vid flera tillfällen när Scandinavian Critical Care Trial Group har haft sina möten på olika platser inom norden. Syftet med dessa dragningar har varit att få centra från olika nordiska länder att ansluta till studien. Man har visat intresse i samband med dessa möten från ett antal enheter i Skandinavien. Det har dock aldrig lett till att någon enhet utom Norrland än så länge accepterat att deltaga. Direktkontakt har förelegat med Intensivvårdsenheten i Sundsvall. I Sunderbyn har man initialt visat visst intresse. Informationsmöten vid sjukhuset i Östersund har även lett till visat intresse.  

Kontakt planeras närmast med enheter i Mellaneuropa, vilka har större volym, samt forskningsintresse. Amerikanska enheter har visat visst intresse. Informationsmöte har hållits i Orlando Florida USA i februari 2007. Företag dock ljumma till subventioner pga lite vinstintresse. 

Informationsföredrag har hållits i samband med World Apheres Association möte i Yokohama mars 2007.  

I Umeå har vi emellertid efter många tunga dragningar startat studien. Inklusionen av patienter går dock mycket långsamt. Upprepade informationsmöten har hållits vid Intensivvårdsavdelningen i Umeå. Man har slutligen efter diverse interna diskussioner gett klartecken till start av studien i Umeå. Inklusion av patienter har därvid börjat.  

En internetsida har byggts upp för registrering av data samt en pappersmodell. Dessutom en interenetsida för lagring av uppgifter om utgången för patienter med sepsis på IVA för bedömning av patientunderlag, prognos mm. Publikationer från dessa data har skett.  Med internetregistreringsmodellen vi utarbetat kan randomisering ske direkt via internet förutom via IVA Umeå, där randomiseringskuvert finns. 

Forskningssköterskeresurser har varit avsatta för hjälp med datahantering samt uppföljning. Forskningssjuksköterskan vid Njurmedicin samt Forskningssköterskor vid IVA har varit involverade. Forskningssköterskeresurs finns avsatt för att kunna klara av registreringarna. 

Föreläsning och information om studien har även gjorts vid IVA i Tromsö. Arbetet fortskrider med att försöka inkludera centra med större verksamhet.  

Informationsföredrag samt inbjudningsmöten till studien har gjorts bl.a. vid Nordiskt Njurmedicinskt möte i Odense, Arbetsgruppsmöte i samband med European Society of Artificial Organs European Society For Haemapheresis möten. 

Samarbete har etablerats med behandlingen på Thorax IVA där ett flertal multiorgandrabbade patienter kunnat behandlas med positiv effekt så att de överlevt och kommit ur dialysbehov. Diskussioner förs om att randomisering av dessa patienter ska kunna erbjudas. 

VISARENORR-medlen har utnyttjats till utveckling av datasystemet inklusive delar av sepsisregistret (www.iml.umu.se/medicin) samt informationsresor till diverse centra och möten, publikationer inom området samt sjuksköterskeresurser. Pga att medlen varit delvis outnyttjade har sådan andel återgått till VISARENORR.De medel som erhållits från VISARENORR så här långt har möjliggjort att projektet för en förhållandevis mindre summa kunnat drivas vidare. 

Målsättning och syfte

I en serie studier har vi dokumenterat kopplingen mellan äggviteämnen som bildas i fettväven och risken att utveckla fetmarelaterade komplikationer. Således är såväl höga leptinnivåer som låga adiponektinnivåer prediktorer för insjuknande i hjärt-kärlsjukdom. Denna kombination av rubbade fettvävsproteiner predicerar också utveckling av komponenter i det metabola syndromet särskilt nedsatt glukostolerans och diabetes. I dessa studier har huvudsakligen de befolkningsbaserade kohorterna från Västerbottensprojektet samt MONICA-projektet använts.

Metod

I separata studier har kortisolsystemets reglering vid fetma analyserats. I tidigare studier har vi dokumenterat särskilt en störd omsättning av stresshormoner i perifera organ (fettväv samt lever) som kan bidra till utveckling/förvärring av fetmarelaterad sjuklighet. I avslutade samt pågående studier har vi kunnat dokumentera att den så kallade negativa feedbackfunktionen i kortisolaxeln, det vill säga förmåga att stänga av stresshormoninsöndring på ett adekvat sätt, synes vara störd vid fetma. Fördjupade studier pågår där man analyserar olika receptorers betydelse för denna störning. I sammanhanget kan noteras att parallellt har utförts djurexperimentella studier som antyder att lokal kortisolmetabolism även kan vara rubbad i hjärnan vid fetma och bidra till en störd dygnsrytmik i kortisolsystemet vid fetma. Pågående studier analyserar uttrycket av de kortisolmetaboliserande enzymet 11b-hydroxysteroid dehydrogenas typ 1 (11bHSD1) i särskilt lever och subcutan fettväv hos pre- och postmenopausala kvinnor. Preliminärt ses en uppreglering av 11bHSD1 i såväl fettväv som lever hos postmenopausala kvinnor jämfört med premenopausala kvinnor. Detta kan ge en ökad lokal stresshormonexponering vilket kan bidra till metabola störningar inklusive central fetma hos postmenopausala kvinnor.

Vi har också etablerat kateterisering av bukfettsvener för att närmare kunna analysera proteiner som bildas i fettväven och därigenom kunna avgöra om kvantitativ betydelse för proteinbildning finns i fettväv relativt andra bildningsställen i kroppen. Vi har hittills kunnat visa att vissa kemokiner, det vill säga proteiner som spelar roll för uppkomst av låggradig inflammation i fettväven i samband med fetma kan till betydande del ha lokala fettvävseffekter men ej i nämnvärd omfattning utsöndras ut i blodet. Som kontrast har vi visat att en kvantitativ betydelsefull utsöndring till blodet sker av leptin liksom av endotelin. Endotelin kan ha betydelse för såväl insulinkänslighet, fettomsättning som blodtrycksreglering.

Resultat och betydelse

Resultaten torde ha stor betydelse för att öka förståelsen för fetmarelaterad sjuklighet. Detta är rimligen av stor betydelse med hänsyn till den pågående ökning av kroppsvikt som ses i norra regionen. I fortsatta studier söker vi olika interventiva möjligheter mot fetmarelaterad sjuklighet .

Dokumentation och rapportering

Projekten har redovisats på en rad olika sätt. Detta inkluderar pågående doktorandprojekt, vetenskapliga artiklar som till betydande del är under bearbetning, rapport i samband med regionala FoU-dagar, nationella samt internationella konferenser.

 Referenser

Thøgersen AM, Söderberg S, Jansson J-H, Dahlen GH, Boman K, Nilsson TK, Lindahl B, Weinehall L, Stenlund H, Lundberg V, Johnson O, Ahrén B, Hallmans G (2004) Interactions between fibrinolysis, lipoproteins and leptin related to a first myocardial infarction. Eur J Cardiovasc Prevention Rehab 11:33-40.

Rask E, Olsson T, Söderberg S, Holst JJ, Tura A, Pacini G, Ahren B. Insulin secretion and incretin hormones after oral glucose in non-obese subjects with impaired glucose tolerance. Metabolism 2004;53:624-31 

Söderberg S, Stegmayr B, Stenlund H, Sjöström LG, Ågren A, Johansson L, Weinehall L, Olsson T. Leptin, but not adiponectin, predicts stroke in males. J Intern Med 2004;256:128-136.

Söderberg S, Zimmet P, Tuomilehto J, de Courten M, Dowse G, Chitson P, Gareeboo H, Alberti K, Shaw J. Increasing prevalence of type 2 diabetes mellitus in all ethnic groups in Mauritius. Diabetic Medicine 2005;22:61-8.

Dahlman I, Kaaman M, Olsson T, Tan GD, Bickerton AST, Wåhlén K, Andersson J, Arvidsson E, Nordström EA, Blomqvist L, Sjögren A, Forsgren M, Attersand A, Arner P. A unique role of monocyte chemoattractant protein 1 among chemokines in adipose tissue of obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 2005;80:5834-40.

Söderberg S. Kvinnor med diabetes har högre dödlighet i hjärt-kärlsjukdom än män med diabetes. Läkartidningen 2006;103:1705. 

Mattsson C, Rask E, Carlström K, Andersson J, Eliasson M, Ahrén B, Söderberg S, Olsson T. Gender-specific links between hepatic11beta-reduction of cortisone and adipokines. Obesity 2007;15:887-894. 

Wake DJ, Strand M, Rask E, Westerbacka J, Livingstone DEW, Soderberg S, Andrew R, Yki-Jarvinen H, Olsson T, Walker BR. Intra-adipose sex steroid metabolism and body fat distribution in idiopathic human obesity. Clin Endocrinol 2007;66:440-6.

Målsättning och syfte

Tillsammans med fysisk aktivitet är kosten en viktig faktor för utveckling av diabetes. Skattning av livsmedelsintag utifrån intervju och andra former av självrapportering är behäftat med ett antal felkällor. Därför försöker man komplettera bilden med biomarkörer, dvs laboratorieprover som (i viss mån) återspeglar kosten. Halten av olika fettsyror i de röda blodkropparnas cellmembran är en sådan biomarkör för fettintaget under de föregående 1-2månaderna.Att jämföra fettsyremönstret i erytrocytmembran hos blivande diabetiker flera år innan insjuknandet med fortsatt friska kontrollpersoner.

Metod

Nested fall-kontrollstudie i Västerbottensprojektet. Blodproverna från 67 friska kvinnor och 92 friska män som senare insjuknat i diabetes jämförs med 120 kvinnliga och 171 manliga kontrollpersoner som vid uppföljningen ej hade känd diabetes. För varje uppmätt fettsyra jämförs genomsnittliga andelen av totala fettmängden i erytrocytmembran mellan fallen och kontrollerna.

Måttet för en fettsyras betydelse är: ökning av risken att insjukna i diabetes (odds ratio) när respektive fettsyras andel i erytrocytmembran ökar med en standardavvikelse.

Resultat och betydelse

Av mättade fettsyror är i den undersökta populationen ökade halter av myrin- (14:0), stearin- (16:0) och palmitinsyra (18:0) associerade med ökad risk medan 15:0 och 17:0 förefaller ha en skyddande effekt. Av enkelomättade fettsyror är oljesyra (18:1) förenad med lägre risk och palmitinsyra (16:1) förenad med högre risk. Högre halter av fleromättade fettsyror verkar skyddande, de enda undantagen är dihomo-gamma-linolen (20:3 n-6) och adrensyra (22:4 n-6).

Vårt arbete bekräftar tidigare fynd av att mättade fettsyror ökar och omättade fettsyror minskar risken att insjukna i diabetes. Utbrytarna förklaras av att ökade halter av palmitinsyran (16:1) återspeglar kroppens ansträngning att kompensera för ett överskott av stearinsyra (16:0) och att ökade halter av dihomogamma- linolen (20:3 n-6) och adrensyra (22:4 n-6) är indikatorer för brist på arakidonsyra (20:4 n-6). Något överraskande var fyndet att att två mättade fettsyror var förenade med lägre risk att insjukna i diabetes. 15:0 och 17:0 tillförs med kosten främst i form av mjölkfett, de har i tidigare arbeten visats vara associerade med lägre risk att insjukna i hjärtinfarkt. Om det är fettsyrorna i sig självt som skyddar eller om de är markörer för andra skyddande faktorer är oklart. Studien är ytterligare en pusselbit i arbetet för evidensbaserade kostråd för förebyggande av diabetes.

Dokumentation och rapportering

Arbetet redovisats på Norra forskningskonferensen i Luleå 2005-09-21. Studien utgör en del av doktorsavhandlingen [1] och är accepterad för publikation i en internationell tidskrift [2].

1. B Krachler: Dietary trends and the impact of diet on diabetes and cardiovascular disease in Northern Sweden. Umeå: Umeå University; 2007.

2. B Krachler, M Norberg, JW Eriksson, G Hallmans, I Johansson, B Vessby, L Weinehall, B Lindahl: Fatty acid profile of the erythrocyte membrane preceding development of Type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis (in press).

Målsättning och syfte 

Syftet har varit att undersöka om skiftarbetare löper ökad risk att utveckla diabetes, stroke och andra kroniska sjukdomar som cancer och hjärtkärlsjukdom.

Metod 

Genom att utnyttja den longitudinella kohorten WOLF, där data insamlats på pappers- och massafabriker i Örnsköldsviksområdet har frågeställningen kunnat studeras. Samkörning har gjorts med dödsorsaksregister och cancerregister.

Resultat och betydelse

Preliminära resultat har visat samband mellan skiftarbete och vissa cancerformer. Ytterligare analyser kommer att göras.

Dokumentation och rapportering 

Preliminära resultat kommer att redovisas som föredrag vid den internationella konferensen ”19th International Symposium on Shiftwork and Working Time, Health and Well-being in the 24-h Society i augusti 2009.” Därefter kommer artikel att sändas till internationell tidskrift.

Bakgrund

Fetma och diabetes
Kroppsvikten ökar globalt. Detta är allvarligt eftersom fetma är förenat med åkommor som typ 2 diabetes (T2DM), hypertoni, och kardiovaskulär sjukdom. Norra Sveriges MONICA studie är i den dag den enda tillgängliga för uppskattning av förekomst av T2DM och fetma i Sverige. Ett starkt samband råder mellan fetma (bålfetma) och senare utveckling av T2DM. Etnicitet spelar sannolikt också stor roll eftersom den största ökningen av T2DM ses i ursprungsbefolkningar och befolkningar av asiatiskt ursprung. Glukosintolerans kan också manifesteras i s.k. intermediära former, nedsatt glukostolerans (IGT) och förhöjt fasteglukos (IFG). Det är således av största vikt att reducera de riskfaktorer som leder till progress (T2DM), och intensiv livsstilsförändring leder till drastiskt minskad risk för T2DM vid IGT.

Fetma och hjärtkärlsjukdom
Det finns ett samband mellan BMI och utveckling av hjärtkärlsjukdom, med relativt sett högre risk i yngre åldrar. I ”Health Professionals Follow-up Study” hade män med BMI ≥30 en dubblerad risk för hjärtsjukdom och stroke. Risktalen var ngt lägre för kvinnor i Nurses’ health study, 1.5 ökad risk för hjärtsjukdom men ingen säker effekt på stroke. Bukfetma (waist-hip-ratio [WHR]) var en betydligt starkare riskmarkör än BMI för utveckling av hjärtinfarkt i den s.k. INTERHEART-studien.

Hormonella orsaker till hjärtkärlsjukdom och glukosintolerans hos feta
Den ökade risken för T2DM och hjärtkärlsjukdom beror sannolikt på multipla hormonella och metabola förändringar inducerade av fetma. Fettvävsproducerade hormoner (adipokiner) som ex. leptin och adiponektin är viktiga mediatorer. Leptin är en viktig orsak till fetmainducerad blodtrycksstegring och är associerat med flertal komponenter i den aterosklerotiska processen. Adiponektin är associerat till glukostolerans och skyddar kärlväggen mot aterosklerotisk skada. Sammanfattningsvis, adipokiner kan vara länken mellan vällevnad och hjärtkärlsjukdom.

Autoimmunitet, fetma och insulin resistens.
Den ökande förekomsten av typ 1 diabetes (T1DM) bland Europeiska barn är också kopplat till ökad kroppsvikt. Det finns ett samband mellan fetma och hög förekomst av autoantikroppar mot glutamic acid decarboxylase (GAD65Ab), och dessa antikroppar är associerade med den immunologiska process som leder fram till T1DM . -cellernas aktivitet ökar vid fetmaassocierad insulin restens, och ökad -cells aktivitet är relaterat till ökat uttryck av GAD65 och högt BMI främjar utvecklingen av både T1DM och T2DM.

Målsättning och syfte

• Beskriva förekomst av olika stadier av glukosintolerans och fetma (inklusive lokalisering) i norra Sverige. Beskriva utveckling av fetma och rörelserna över tid mellan olika klasser av övervikt och olika typer av fetmadistribution (perifer kontra central), och betydelsen av olika typer av ”utvecklingsmönster” för risken för att utveckla glukos intolerans.
   
• Beskriva sambandet mellan fetma, insulin resistens och glukosintolerans och dess relation till autoimmunitet uttryckt som förekomst av antikroppar mot GAD 65.
   
• I synnerhet undersöka betydelsen av leptin och andra fettcells producerade faktorer för utvecklingen av glukos intolerans och dess eventuella interaktion med tecken på autoimmunitet (GAD 65).

Metoder och specifika projekt

Två populationsbaserade studier med likartad utformning pågår i norra Sverige, MONICA och Västerbottens (VIP) projekten. MONICA med återkommande och oberoende riskfaktor undersökningar plus återundersökning, och VIP med masstäckning ger oss en unik möjlighet att följa trender i förekomst av T2DM och kardiovaskulär sjukdom. Det senare tack vare väl validerade incidensregister för slaganfall och hjärtinfarkt inom ramen för MONICA. Flertalet av deltagarna har också lämnat blod och genetiskt material till norra Sveriges medicinska biobank, och detta möjliggör sk nästade fall-kontroll studier med fokus biokemiska och genetiska riskfaktorer.

Norra Sveriges MONICA
Norra Sveriges MONICA projekt omfattar Norr- och Västerbotten. Tvärsnittsstudier har genomförts 1986, 1990, 1994, 1999, 2004 och 2009. Urvalen var oberoende och slumpvis utvalda från befolkningsdatabasen, män och kvinnor mellan 25 och 74 års ålder. Sammanlagt har 14 000 personer inbjudits och cirka 70 % har hörsammat inbjudan. Deltagarna fyllde i frågeformulär, med frågor kring eventuell diabetes och dess behandling, fysisk aktivitet och tobaksbruk. Antropometriska mått (blodtryck, längd, vikt, midja och höft) insamlades och en sockerbelastning genomfördes. Deltagarna från studierna 1986–1994 återinbjöds till förnyad studie 1999. Alla deltagare tillfrågats om att donera blod till biobanken (-70° frysar) för framtida forskningsändamål.

Detta har skapat en unik möjlighet att genomföra s.k. nästade fall-kontroll studier, vilket innebär studier av livsstilsfaktorer och biokemiska och genetiska variabler för den framtida risken att insjukna i ex. slaganfall och hjärtinfarkt. Metoden kan användas för vilken sjukdom som helst som förekommer vanligt i befolkningen, förutsatt att dessa registreras enhetligt. Tack vare upprepad sockerbelastning i återundersökningen 1999 kan nya fall av IFG, IGT och T2DM definieras. Därefter kan olika variablers betydelse testas och de fettcellsproducerade hormonerna kommer att vara av speciellt intresse.

VIP
Västerbottensprojektet (VIP) är en populationsbaserad studie med individuell ”approach” som startade 1985. Alla bosatta i Västerbotten inbjuds till sin vårdcentral det år de fyller 30, 40, 50 och 60 år för en hälsoundersökning inkluderande frågeformulär, antropometri (längd och vikt) och blodtryck, OGTT samt mätning av glukos och lipider. Cirka 90 000 unika individer har deltagit. I denna studie undersökte vi deltagare från Lycksele kommun. Mellan 1988 och 1992 deltog 2314 personer i Lyckseles VIP. Dessa inbjöds till förnyad undersökning mellan 1998 och 2003 och 1663 hörsammade kallelsen (71 % av alla inbjudna).

Också inom denna grupp kommer fall med IFG och IGT att identifieras, men för att öka styrkan i studien kommer data att samköras med MONICAs återundersökning från 1999. Effekten av leptin och adiponektin samt utryck av GAD65AB kommer att studeras, samt interaktioner mellan dessa variabler.

 Resultat och betydelse

Dr Lilja har genomfört en grundlig analys av fetmautvecklingen i Norra Sverige baserat på data från MONICA 1986 till 2004. I denna visar han att andelen överviktiga och feta har ökat dramatiskt under perioden, mest uttalat i de yngsta åldersgrupperna. Detta gäller också bålfetman, som sedan 1994 ökar hos både män och kvinnor. Och jämfört med USA är ökningen likartad men kommer något senare i tid (Dr Lilja publicerat).

Under projektet har stor kraft lagts ned på att få biokemiska analyser utförda från baseline undersökningarna.  Leptin har analyserats i samtliga MONICA undersökningar från 1986 till 2004. Adiponektin kommer att analyseras i Tyskland under senare delen av detta år, GAD65AB därefter i USA i överblivet serum. Leptin, adiponektin och GAD65AB har analyserats i Lycksele VIP. Detta har tagit längre tid än förväntat, och många planerade analyser har därför ej kunnat genomföras ännu. Projektet har dock lagt grund till en mycket gedigen studiebas som kommer att kunna analyseras extensivt i framtiden, inte minst som led i Dr Liljas doktorandprojekt.

En första analys har gjorts, leptinnivåer i plasma är betydligt lägre hos Västerbottningar jämfört med Indiska asiater på ön Mauritius vilket skulle kunna förklara varför Indiska asiater drabbas mycket hårt av diabetes och kardiovaskulär sjukdom i det moderna samhället (Dr Lilja manuskript).

I väntan på fullständiga data från MONICA har Lycksele VIP analyserats separat. Vi har bland annat visat att leptin nivåer är stabila under året, och påverkas ej av årstidsväxlingar (soltid) (Dr Lilja manuskript). Vidare att insulinresistens och adipokiner samvarierar (Dr Hedman manuskript), och leptin och autoimmunitet (GAD65AB) är associerade oberoende av fetma (Dr Rolandson manuskript).

Eftersom dessa analyser dragit ut på tiden har vi ej ännu kunnat genomföra studier med avseende betydelsen av adipokiner för glukosintolerans. Till detta kommer att antalet fall av diabetes i MONICA återundersökningen 1999 var för liten för att kunna genomföra någon meningsfull analys. Under 2009 kommer därför MONICA databasen att gås igenom och nya diabetesfall kommer att sökas genom sökningar i andra register (slutenvård, öppenvård, läkemedels). Denna process har genomförts för VIP, och det sk DIVE registret innehåller nu data på ca 3000 diabetesfall som tidigare deltagit i VIP. Den kommande analysen av MONICA beräknas ge ytterligare ca 700 fall.

En första analys pågår med data från DIVE, 1501 fall jämförs med 1564 kontroller. Adipokinernas betydelse för framtida diabetes utveckling pågår (Dr Liljas doktorandprojekt). Parallellt med detta ska Dr Lilja analysera fördelningen av blodsocker i samtliga MONICA baseline undersökningar, som ett led att försöka beskriva förändringar över tid som kan indikera att vi går mot en ökning av diabetes i Norra Sverige om än detta ej är synligt i regelrätt diabetes diagnos.

Under projekttiden har vi fått möjlighet att studera leptinets effekter på kärlfunktionen med sk underarmspletysmografi. Detta i samarbete med forskare vid Lungkliniken i Umeå och Hjärtcentrum, Edinburgh, UK. Vi har bland annat visat att leptin påverkar normal kärlvidgning negativt. Detta är del av Dr Gonzales avhandlingsarbete.

Ovanstående data har rapporterats vid olika nationella (Läkarstämman), regionala (Forskning i Norr) och internationella konferenser (Europeiska diabetesmötet, EASD). Flera manuskript är under färdigställande och ett är publicerat i internationell vetenskaplig tidskrift. Se nedan.

MONICA projektet är den enda pågående svenska studien med återkommande populationsundersökningar som med hög validitet kan detektera och analysera tidstrender i förekomst och utveckling av antropometri (fetma) och nedsatt glukostolerans inklusive diabetes. Detta är av största vikt för folkhälsan, dels för övervakning av tidstrender och dels för generering av primärpreventiva insatser. Även WHO och andra internationella organ använder våra data som de enda tillförlitliga i nutid, och data för Skandinavien i IDF’s Diabetes Atlas baseras helt på norra Sveriges MONICA data. Bara detta är ett mycket starkt skäl till att MONICA studien måste fortsätta.

Nästade fall-kontroll studier på incidenta fall av glukos intolerans och dessa komplikationer är ett kostnadseffektivt sätt att testa olika hypoteser beträffande möjliga rikfaktorer. Det är av största vikt att hitta prediktorer för glukos intolerans, inte minst i relation till den pågående fetmaepidemin globalt. Att hitta personer som löper stor risk att senare utveckla diabetes, d.v.s. personer med intermediära former av glukos intolerans (IFG och IGT), är viktigt eftersom vi idag vet att tillstånden är reversibla, d.v.s. kan normaliseras.

Detta projekt kommer också att generera ny kunskap om relationen mellan fetma, insulin resistans och autoimmunitet. Identifikationen av ”nya” riskfaktorer kan också generera experimentell forskning som exploderar nya sjukdomsmekanismer (ex. adipokiner), som i slutändan kan leda till nya terapier.

Tre doktorander är associerade till projektet (Dr Mikael Lilja, Dr Mante Hedman och Dr Manuel Gonzales). Noteras att bägge är aktiva allmänläkare vilket är en utomordentlig möjlighet för stärkt klinisk forskning inom den norra sjukvårdsregionen.

Presentationer 

EASD, Amsterdam                             2007 (adipokiner och IRS)

EASD, Rom                                      2008 (leptin Norra Sverige och Mauritius)

Keystone Symposia, USA                   2009 (leptin och GAD 65 antikroppar)

Forskning i Norr, Sundsvall                 2008 (leptin årstidsvariation)
                                                    2008 (leptin Norra Sverige och Mauritius)
                                                    2008 (adipokiner och IRS)

Lilja M, Eliasson M, Stegmayr B, Olsson T, Söderberg S. Trends in Obesity and its Distribution: Data from the Northern Sweden MONICA Survey, 1986–2004. Obesity (Silver Spring). 2008 May;16(5):1120-8.

 Projektet ingår i Dr Liljas, Dr Hedmans och Dr Gonzales avhandlingsarbeten.